La più efficace arma contro l’influenza

La più efficace arma contro l’influenza

Storia dei vaccini antinfluenzali

Oggi l’influenza è considerata, almeno nel mondo occidentale, come una malattia poco grave, quasi banale. In realtà, nel corso dei secoli epidemie e pandemie di influenza hanno causato numerosissimi morti in tutto il mondo. Evitare ciò è stato possibile solo grazie allo sviluppo dei vaccini contro l’influenza, che consentono una efficace prevenzione che, ad oggi, è ancora l’unica arma davvero efficace.


Breve storia dell’influenza

L’influenza è una “malattia infettiva, acuta e contagiosa, endemica ed epidemica, causata da particolari virus” detti virus influenzali[1]. Questi virus appartengono alla famiglia Orthomyxoviridae, e ad oggi, per quanto riguarda l’uomo, se ne conoscono tre tipi, indicati con le lettere A, B e C[2]; i virus di tipo D, appartenenti alla stessa famiglia, sono stati recentemente individuati nei bovini e nei suini, ma ancora non è chiaro se essi possano infettare anche l’uomo[3]. I sintomi dell’influenza sono noti: febbre, accompagnata da brividi, dolori ossei e muscolari, mal di testa, mal di gola, tosse secca, congiuntivite e uno stato di malessere generale[4].

Il primo isolamento del virus influenzale nell’uomo risale al 1933 (tipo A), a opera degli inglesi Wilson Smith (1897-1965), Christopher Andrewes (1896-1988) e Patrick Laidlaw (1881-1940), che lavoravano al Medical Research Council di Londra. Essi riuscirono a isolare il virus lavorando sulle secrezioni nasali dei pazienti infetti, dimostrando in questo modo anche che la trasmissione del virus avveniva per via aerea tra gli uomini[5].

Prima del 1933 si possono soltanto fare ipotesi su delle probabili epidemie e pandemie di influenza, grazie soprattutto alle descrizioni dei sintomi delle malattie. La prima testimonianza di una possibile influenza risale all’antichità greca, con Ippocrate che parlò, nel 412 a. C., di una malattia da lui detta “febbre (o tosse) di Perinto”[6]. Nel corso dei secoli sembra ci siano stati altri casi di influenza su scala epidemica o pandemica, ma la prima pandemia di cui abbiamo certezza è quella del 1580. Originatasi in Asia nell’estate di quell’anno, l’influenza passò prima in Africa, poi si diffuse in Europa sia dall’Asia Minore che dal Nord Africa, e dall’Europa il contagio passò al continente americano. Questa pandemia di influenza durò, in Europa, circa sei mesi, e causò molti morti: solo a Roma ottomila persone persero la vita, e in base ad alcune testimonianze la popolazione di alcune città spagnole fu decimata[7].

Nel 1781-82 un’altra pandemia influenzale afflisse il mondo. L’outbreak è da ricercare nuovamente in Cina, e l’arrivo in Europa avvenne tramite la Russia. La gravità di questa pandemia è evidente dai numeri: si stima che al picco della curva pandemica morivano circa trentamila persone al giorno a San Pietroburgo, mentre a Roma furono contagiati i due terzi della popolazione[8].

Le due pandemie influenzali più gravi, però, furono quella del 1830-33 e quella del 1918-20. La prima cominciò nuovamente in Cina nel 1830, e da lì si diffuse sia nell’Oceano Pacifico e Indiano che in Russia, e da lì in Europa, quindi in Nord America. Questa pandemia ebbe una durata eccezionale se confrontata con le altre dello stesso tipo, essendosi ripresentata con grande virulenza nel 1832 e nel 1833. Si stima che circa il 25% della popolazione occidentale sia stata contagiato, ma sembra che il tasso di mortalità non fosse così alto[9].

La seconda pandemia in questione, quella del 1918-20, è nota come la pandemia dell’influenza spagnola, e fu particolarmente grave, tanto che fu paragonata alla peste di Giustiniano o alla peste nera del 1348[10]. Diffusasi nella primavera del 1918, l’influenza spagnola deve il suo nome al fatto che, in un periodo in cui era presente la censura di guerra in tutti gli Stati coinvolti nella Prima guerra mondiale, gli unici giornali che davano le notizie sui morti erano quelli spagnoli, non essendo la Spagna coinvolta nel conflitto[11]. L’origine della spagnola non è però da ricercare in Spagna, bensì, molto probabilmente, negli Stati Uniti. La tragedia fu di dimensioni enormi: sembra che la pandemia uccise, nel giro di due anni, quasi cento milioni di persone[12].

Nel corso del Novecento si registrarono altre pandemie influenzali, ma nessuna raggiunse la gravità di quella del 1918[13].

Le epidemie di influenza sono invece stagionali, e avvengono solitamente in inverno, quando il freddo, l’alta umidità e la tendenza delle persone ad assembrarsi in luoghi chiusi favoriscono la trasmissione del virus[14]. Le epidemie influenzali sono comunissime: non è mai capitato, negli ultimi cinquant’anni, che ci fosse un periodo più lungo di sei anni senza una epidemia di influenza, in nessuno dei Paesi che ne monitorano l’andamento in modo costante[15].

Wilson Smith. Fonte: Wikimedia Commons


Il primo vaccino monovalente

Come si è detto, nel 1933 venne per la prima volta isolato il virus influenzale di tipo A. Da subito si cominciò a lavorare a un vaccino con l’obiettivo di prevenire le epidemie e le pandemie influenzali, e in questo senso la tappa fondamentale arrivò nel 1935, quando Wilson Smith e Frank Macfarlane Burnet, in modo indipendente l’uno dall’altro, scoprirono che il virus dell’influenza poteva essere coltivato nella membrana corio-allantoidea[16] delle uova di gallina embrionate[17]. Questa scoperta è stata fondamentale per consentire lo sviluppo dei vaccini, con una tecnica che è usata ancora oggi[18], anche se si stanno sviluppando delle modalità di produzione diverse, più rapide[19]. Il primo tipo di vaccino fu un vaccino monovalente contenente il virus influenzale di tipo A, inattivato[20].

I primi test clinici sui vaccini antinfluenzali avvennero proprio nella seconda metà degli anni Trenta del Novecento, e già nel 1937 Smith, Andrewes e Stuart-Harris condussero uno studio sulle forze armate britanniche usando una vaccinazione sottocutanea e un virus inattivato isolato da polmoni di topi infetti[21]. In questo primo studio, però, non furono notati particolari effetti benefici derivanti dal vaccino[22]. Studi immediatamente successivi diedero risultati più positivi, mostrando una certa efficacia dei vaccini nel prevenire o limitare gli effetti del virus influenzale di tipo A[23]. Nel 1942 erano stati oramai condotti vari studi sull’efficacia dei vaccini, alcuni dei quali su larga scala, ed era fuor di dubbio garantissero una certa protezione dall’influenza[24]; l’altro grande obiettivo era vaccinare un’alta percentuale di popolazione, così da proteggere anche le persone non vaccinate e non vaccinabili grazie all’immunità di gregge[25].


Il vaccino bivalente e il monitoraggio dell’OMS

Negli stessi anni in cui si sviluppava il vaccino monovalente per il virus influenzale di tipo A, venne isolato l’influenzavirus di tipo B, mentre cominciarono a comparire anche delle mutazioni di entrambi i tipi di virus, causando il fenomeno dell’influenza mismatch[26]. Con mismatch si intende la mancata corrispondenza tra il ceppo di virus influenzale circolante e quello presente nel vaccino, cosa che portava a una riduzione dell’efficacia dei vaccini stessi[27]. Un fenomeno molto simile lo si vede anche in relazione ai vaccini per la COVID-19. La comparsa delle varianti[28] del virus, infatti, mette a rischio l’efficacia stessa dei vaccini, anche se, nel momento in cui viene scritto questo articolo, essi sembrano essere pienamente efficaci per la variante cosiddetta inglese, e parzialmente efficaci per le varianti brasiliana e sudafricana[29]. Per ovviare a questo problema, era necessario, come lo è ancora oggi, aggiornare periodicamente i vaccini antinfluenzali[30]. Già nel dicembre 1942, infatti, venne prodotto il primo vaccino bivalente, contenente, cioè, i virus inattivati sia di tipo A che di tipo B; questo vaccino, fondamentale per svolgere una vera prevenzione, negli anni immediatamente successivi divenne disponibile alla popolazione statunitense e dell’Europa occidentale[31].

Già nel 1946, però, fu scoperta una nuova variante del virus influenzale di tipo A; apparsa in Australia, questa variante causò, nella seconda metà degli anni Quaranta, una pandemia nota come influenza asiatica[32]. Era dunque evidente che servisse un sistema di sorveglianza costante, grazie al quale si potessero monitorare le variazioni dei virus influenzali, così da aggiornare in modo rapido ed efficace i vaccini. Questo sistema di sorveglianza fu implementato dal 1952 all’Organizzazione Mondiale della Sanità, esiste ancora oggi ed è chiamato Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS)[33]. L’obiettivo del GISRS è proprio quello di monitorare i mismatch dei virus influenzali, così da poter agire rapidamente per contenere epidemie e pandemie influenzali, anche tramite l’aggiornamento dei vaccini[34].


Nuove tipologie di vaccini

Anche grazie all’attività di monitoraggio del GISRS, e alla pandemia del 1968 che pose ancor più attenzione sul tema della prevenzione dell’influenza[35], tra la fine degli anni Sessanta e l’inizio degli anni Settanta furono sviluppati due nuovi tipi di vaccini antinfluenzali: i vaccini split e i vaccini a subunità[36]. In entrambi i casi si tratta di tipologie di vaccini che non utilizzano, come avvenuto sino ad allora, il virus intatto (sia pur inattivato), ma solo alcune componenti dell’agente patogeno (solitamente le subunità che compongono l’involucro esterno del virus, e cioè l’emoagglutinina e la neuraminidasi[37]) per stimolare la risposta immunitaria, servendosi anche di adiuvanti per raggiungere il loro scopo[38]. Contenendo solo una parte del virus, queste tipologie di vaccini si sono dimostrate sin dai primi test più sicure rispetto all’insorgenza di effetti indesiderati[39]. I vaccini split furono usati per la prima volta in modo diffuso tra il 1976 e il 1977, in occasione dell’epidemia di influenza suina causata dal virus H1N1[40].

Sempre a cavallo tra gli anni Sessanta e il decennio successivo si registrarono altre due novità. La prima fu la produzione, a partire dal 1968, dei vaccini trivalenti, in sostituzione di quelli bivalenti[41]. I vaccini trivalenti, che avevano come principale obiettivo quello di ridurre il fenomeno del mismatch, contenevano due sottotipi dell’influenza di tipo A, cioè A(H3N2) e A(H1N1), e un unico ceppo di tipo B[42]. Furono molto usati durante la citata epidemia di influenza suina del 1976 e 1977.

L’altra novità riguardò invece i metodi di produzione. Fu sviluppata, in particolare, una tecnica che, con dei cambiamenti a livello genetico dei ceppi virali, permetteva ai virus da inserire nei vaccini di crescere con maggiore velocità nelle uova embrionate[43].

Tutte queste novità, insieme con il monitoraggio continuo da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, che consentiva di aggiornare i vaccini in base alla variante di virus influenzale effettivamente circolante, furono decisive anche perché garantirono un alto livello di efficacia, causando allo stesso tempo molte meno reazioni avverse, soprattutto nei bambini e negli anziani[44].

Negli ultimi anni, le continue mutazioni dei virus influenzali hanno indotto a introdurre un nuovo tipo di vaccino, questa volta quadrivalente, la cui composizione è stabilita proprio in base all’attività di sorveglianza dell’OMS[45]: vengono cioè inseriti i virus che sono stati isolati durante le stagioni influenzali immediatamente precedenti[46]. In particolare, il vaccino quadrivalente è composto da due sottotipi dell’influenza di tipo A, e di altrettanti del ceppo B del virus[47].


Conclusioni

Secondo i dati dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), nel 2017 i morti direttamente imputabili all’influenza sono stati 663, il valore più alto dal 2007 se si escludono i 671 morti del 2015[48]. A questi numeri, però, vanno aggiunti alcune migliaia di morti indirette, dovute alle complicazioni che l’influenza ha causato. Alla fine, l’ISS stima che circa ottomila persone l’anno muoiano in Italia direttamente o indirettamente per colpa dell’influenza[49]. Sempre secondo l’Istituto Superiore di Sanità, ogni anno contrae l’influenza il 9% degli italiani, con un intervallo che va dal 4% degli anni particolarmente positivi al 15% della stagione influenzale del 2017-18[50].

L’influenza è, quindi, ancora ben presente nella società contemporanea. Per difendersi dall’influenza, “la vaccinazione è il mezzo più efficace e più sicuro”[51], ed è fortemente raccomandata per i soggetti fragili, soprattutto le persone con più di sessant’anni di età[52]. Quest’anno, poi, la vaccinazione antinfluenzale ha assunto un’importanza ancora maggiore per via della contestuale pandemia di COVID-19, in particolare per “ridurre al minimo i rischi” di confondere un’infezione influenzale con quella da coronavirus, avendo esse sintomi molto simili soprattutto nelle rispettive fasi iniziali[53].

Dai dati del Ministero della Salute, si apprende che nella stagione 2019-20 sono stati vaccinati contro l’influenza il 16,8% degli italiani, il massimo dal 2011-2012, quando venne raggiunto il 17,8%. Se si guarda però solo alle persone con più di 65 anni, la percentuale sale al 54,6%, che è il livello massimo dal 2013-2014, quando la percentuale di ultrasessantacinquenni vaccinati toccò quota 55,4% (ma si è ancora al di sotto del primo decennio degli anni Duemila, quando la percentuale era costantemente sopra il 60%)[54]. Si è però ancora molto lontani dall’obiettivo minimo, che sarebbe la vaccinazione di almeno il 75% dei soggetti fragili[55].

In conclusione, la breve storia qui delineata dell’influenza e dei vaccini antinfluenzali mostra come essi siano stati decisivi per ridurre al minimo i danni che l’influenza può causare, che non sono trascurabili, come dimostrano le numerose pandemie avvenute nel corso dei secoli. La vaccinazione antinfluenzale è ancora oggi il modo migliore in assoluto per “prevenire e combattere l’influenza”[56].

Emanuele Del Ferraro per Policlic.it


Riferimenti bibliografici

[1] Voce Influenza, in Enciclopedia Treccani, https://www.treccani.it/enciclopedia/influenza/ (Ultima consultazione 09-04-2021).

[2] https://www.fondazioneveronesi.it/magazine/tools-della-salute/glossario-delle-malattie/influenza (Ultima consultazione 09-04-2021).

[3] https://www.epicentro.iss.it/influenza/tec (Ultima consultazione 09-04-2021).

[4] https://www.epicentro.iss.it/influenza/influenza (Ultima consultazione 09-04-2021).

[5] I. Barberis et al., History and evolution of influenza control through vaccination: from the first monovalent vaccine to universal vaccines, in JPMH (Journal of Preventive Medicine and Hygiene, LVII (2016), p. E116. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5139605/ (Ultima consultazione 09-04-2021).

[6] Ivi, p. E115.

[7] C.W. Potter, A history of influenza, in Journal of Applied Microbiology, XCI (2001), p. 574, https://sfamjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x (Ultima consultazione 09-04-2021).

[8] Ibidem.

[9] Ibidem.

[10] Per un approfondimento sulla peste nera, E. Del Ferraro, L’Europa in crisi: Il Trecento dalla Grande carestia alla peste nera, in Policlic n. 8, https://www.policlic.it/leuropa-in-crisi/ (Ultima consultazione 09-04-2021).

[11] https://www.cdi.it/approfondimento/linfluenza-spagnola/#:~:text=L’origine%20di%20tale%20denominazione,turbare%20ulteriormente%20l’opinione%20pubblica. (Ultima consultazione 17-04-2021).

[12] https://www.cdi.it/approfondimento/linfluenza-spagnola/. (Ultima consultazione 09-04-2021).

[13] C.W. Potter, op. cit., p. 577.

[14] Ivi, p. 573.

[15] Ibidem.

[16] La membrana corio-allantoidea si forma durante lo sviluppo embrionale dei polli “mediante fusione dello strato mesodermico dell’allantoide con lo strato mesodermico del corion. È una membrana altamente vascolarizzata, non innervata, extra embrionale: caratteristiche che la rendono un substrato ideale per l’analisi di angiogenesi e crescita dei tumori.” https://www.perimed.it/content/chicken-chorioallantoic-membrane-cam-assay/ (Ultima consultazione 09-04-2021).

[17] I. Barberis et al., op. cit., p. E116.

[18] Ibidem.

[19] “Sostituire il metodo tradizionale delle uova coltivando il virus in grandi fecondatori di metallo contenenti una soluzione di cellule coltivate può determinare le condizioni per aumentare con maggiore rapidità la progressione della coltivazione virale e permettere ai produttori di vaccini di stare più al passo con l’evoluzione dei virus influenzali. Un altro metodo produttivo emergente è quello delle colture cellulari, secondo il quale il virus viene coltivato in linee cellulari appositamente selezionate. Una volta che la famiglia del virus è stata identificata, la procedura delle colture cellulari può ridurre il tempo di produzione da quattro a tre o due settimane.” https://www.treccani.it/enciclopedia/influenza-la-preparazione-dei-vaccini-antinfluenzali_%28Dizionario-di-Medicina%29/#:~:text=I%20vaccini%20sono%20un%20prodotto,la%20produzione%20di%20vaccini%20antinfluenzali. (Ultima consultazione 09-04-2021).

[20] I. Barberis et al., op. cit., p. E116.

[21] Ibidem.

[22] T. Francis, Vaccination against influenza, Bull World Health Org, VIII (1953), p. 726.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2554195/pdf/bullwho00626-0133.pdf (Ultima consultazione 09-04-2021).

[23] Ivi, p. 727.

[24] I. Barbersi et al., op. cit., p. E116.

[25] Ibidem.

[26] Ibidem.

[27] http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=66882. (Ultima consultazione 09-04-2021).

[28] http://www.salute.gov.it/portale/nuovocoronavirus/dettaglioFaqNuovoCoronavirus.jsp?lingua=italiano&id=250 (Ultima consultazione 17-04-2021).

[29] https://www.iss.it/cov19-faq-varianti/-/asset_publisher/yJS4xO2fauqM/content/farmaci-e-vaccini-funzionano-anche-sulle-varianti- (Ultima consultazione 17-04-2021).

[30] J.P. Weir, M.F. Gruber, An overview of the regulation of inuenza vaccines in the United States, in Influenza and Other Respiratory Viruses, X (2016), p. 354. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/irv.12383 (Ultima consultazione 09-04-2021).

[31] I. Barberis et al., op. cit., p. E117.

[32] Ibidem.

[33] https://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/en/ (Ultima consultazione 09-04-2021).

[34] Ibidem.

[35] I. Barberis et al., op. cit., p. E117.

[36] Ibidem.

[37] I. Bellini, P. Bonanni e P. Lubrano, Vaccini anti-influenzali, https://www.vaccinarsi.org/scienza-conoscenza/vaccini-disponibili/vaccino-anti-influenzale (Ultima consultazione 12-04-2021).

[38] L. Cari, Vaccino a subunità, https://www.sifweb.org/sif-magazine/voci-di-supporto/vaccino-a-subunita#:~:text=A%20differenza%20dei%20vaccini%20con,quale%20ci%20si%20vuole%20proteggere. (Ultima consultazione 12-04-2021).

[39] I. Barberis et al., op. cit, p. E117.

[40] Ibidem.

[41] Ibidem.

[42] G. Icardi, I. Barberis, La vaccinazione influenzale: vaccino trivalente o tetravalente?, https://www.mcascientificevents.eu/wp-content/uploads/2016/11/Icardi.pdf (Ultima consultazione 12-04-2021).

[43] I. Barberis et al., op. cit., p. E117.

[44] Ibidem.

[45] Ivi, p. E118.

[46] https://www.humanitas.it/enciclopedia/vaccini/vaccino-antinfluenzale/ (Ultima consultazione 12-04-2021).

[47] Ibidem.

[48] https://www.agi.it/fact-checking/news/2020-02-26/coronavirus-influenza-stagionale-7231278/#:~:text=Secondo%20i%20dati%20dell’Iss,massimo%20del%2015%20per%20cento (Ultima consultazione 12-04-2021).

[49] Ibidem.

[50] Ibidem.

[51] http://www.salute.gov.it/portale/influenza/dettaglioContenutiInfluenza.jsp?lingua=italiano&id=686&area=influenza&menu=vuoto (Ultima consultazione 12-04-2021).

[52] Ibidem.

[53] https://www.auxologico.it/approfondimenti/vaccinazione-antinfluenzale-perche-ancora-piu-importante-farla (Ultima consultazione 17-04-2021).

[54] http://www.salute.gov.it/portale/influenza/dettaglioContenutiInfluenza.jsp?lingua=italiano&id=679&area=influenza&menu=vuoto (Ultima consultazione 12-04-2021).

[55] https://www.aifa.gov.it/-/vaccinazione-antinfluenzale-che-cos-e-e-perche-e-importante (Ultima consultazione 12-04-2021).

[56] https://www.epicentro.iss.it/influenza/influenza (Ultima consultazione 17-04-2021).

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